СТАТЬИ

Золофт: фармакологическое и клиническое действие

А.Ю. Журавлев, заведующий Центром по лечению аффективных расстройств областной клинической психиатрической больницы, г. Донецк

Обзор научно-практических исследований
Антидепрессанты - наиболее быстро развивающийся класс психотропных средств: появляются не только новые препараты, но и целые поколения антидепрессантов с новыми механизмами действия.

В настоящее время установлены три механизма действия антидепрессантов:

Считается, что аффективные расстройства связаны с нарушением ряда нейротрансмиттерных систем, среди которых основное место принадлежит нарушению транспорта серотонина и активности 5-НТ2С-рецепторов тромбоцитов.



Общим свойством селективных ингибиторов обратного захвата серотонина является торможение обратного проникновения серотонина из синаптической щели внутрь пресинаптического нейрона без заметного влияния на доставку других трансмиттерных субстанций.

К СИОЗС моноциклической структуры принадлежат флуоксетин, флувоксамин; к бициклической - Золофт, пароксетин и циталопрам. Принято считать, что бициклические СИОЗС превосходят моноциклические по таким параметрам, как селективность и выраженность действия.

Многочисленные научные исследования этой группы препаратов, в том числе проведенные сравнения с трициклическими антидепрессантами (ТЦА), традиционно используемыми в психиатрии при лечении депрессий (амитриптилином, имипрамином, кломипрамином и др.), показали их высокую терапевтическую эффективность, сопоставимую с трициклическими соединениями, но при меньшем числе побочных явлений. Однако, как было обнаружено, несмотря на принадлежность к одной группе химических соединений, спектр антидепрессивной активности каждого из них имеет свои особенности, которые определяют преимущественные показания к индивидуальному назначению и заслуживают несомненного внимания.

Клиническое действие СИОЗС

Способность влиять на глубину витально измененного аффекта - одно из основных важнейших свойств современного антидепрессанта. Согласно данным С.Н. Мосолова, при тяжелых эндогенных депрессиях клинический эффект СИОЗС, в сравнении с ТЦА, развивается несколько медленнее (к 4-й неделе), но к концу 2-го месяца лечения сравним c трициклическими антидепрессантами. Отменять препарат группы СИОЗС через несколько недель лечения из-за отсутствия эффекта нецелесообразно, он должен наступить несколько позже.

Наибольший интерес для клиницистов представляют так называемые атипичные депрессии, для которых, согласно современным классификациям, характерны следующие признаки:

Представляет интерес еще одно расстройство - дистимическое, при нем СИОЗС проявляют высокую терапевтическую эффективность. Для дистимического расстройства характерно подавленное настроение в течение дня в совокупности с субъективными жалобами, продолжающееся не менее двух лет. В этот период обычно наблюдаются два или более следующих признака: снижение аппетита или переедание, бессонница или гиперсомния, снижение энергичности или усталость, пониженная самооценка, трудности в сосредоточении внимания и принятии решений, чувство безнадежности.

Подобные больные весьма резистентны к терапии. Однако, по данным С.Н. Мосолова, в 53,8% случаев пациенты положительно реагируют на терапию СИОЗС, тогда как для ТЦА эта цифра составляет лишь 41,2%.

При подходе к лечению депрессии, как к хроническому рекуррентному заболеванию, можно выделить три основных стадии или этапа терапии:

Рецидивы рекуррентной депрессии в течение двух лет после окончания активной или стабилизирующей терапии развиваются у 50-75% больных. Без фармакопрофилактики - у 70-80% больных, перенесших три депрессивных эпизода и более в течение трех лет, обычно отмечается развитие рецидива. Согласно данным ВОЗ, лечение антидепрессантами следует продолжать в течение 12 месяцев после исчезновения острых симптомов депрессии.

В профилактической терапии нуждаются больные с рецидивами депрессий в течение последних пяти лет заболевания. Вопрос о прекращении тимоаналептической терапии можно ставить только после 2-летнего эутимного периода.

Говоря о преимуществах СИОЗС, следует подчеркнуть, что они, в отличие от ТЦА, более безопасны для больных с интеркуррентными соматическими заболеваниями, такими как аденома предстательной железы, закрытоугольная глаукома, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение и другие.

СИОЗС сочетаются с другими лекарственными средствами (антигипертензивными, b-блокаторами, антацидами, антигистаминными и оральными контрацептивами), психотропными (нейролептиками, транквилизаторами). Они не взаимодействуют с тирамином и алкоголем. Показаниями к применению СИОЗС являются:

По данным многих авторов, относительными показаниями к терапии СИОЗС являются: паническое расстройство, булимия, социальная фобия, алкоголизм и другие токсикомании, хронические болевые синдромы, смешанные тревожно-депрессивные состояния, соматоформные расстройства. Золофт (сертралин) - препарат бициклической структуры, производное нафтиламина - мощный селективный ингибитор обратного захвата серотонина, он не вызывает блокады мускариновых, серотониновых, адренергических и ГАМК-ергических рецепторов. Поэтому препарат практически не обладает холинолитическим, кардиотоксическим и седативным свойствами. Фармакокинетические характеристики Золофта как бы аккумулируют позитивные свойства всей группы антидепрессантов. Концентрация препарата в крови достигается через 6-8 часов после его приема. Связывание с белками плазмы - 98%. Золофт активно метаболизируется в печени, но не имеет активных метаболитов. Период полувыведения препарата из плазмы крови около 26 часов, а его деметилированного метаболита - 62-109 часов. Образующиеся метаболиты выводятся с мочой и калом в равных соотношениях, небольшая часть препарата - в неизмененном виде с мочой. Равновесная концентрация препарата в крови устанавливается через неделю.

В основе профиля психотропной активности лежит отчетливое тимоаналептическое действие со слабым стимулирующим компонентом. Хотя первые признаки улучшения появляются уже в 1-й неделе терапии, для достижения очевидного эффекта необходимо 3-4 недели, а иногда и 6-8 недель. Эффект усиливается по мере продолжения лечения.

Золофт применяется для лечения всех видов депрессий разной степени тяжести. Несмотря на практически полное отсутствие седативного эффекта, сертралин оказывает положительное влияние у больных с тревожными депрессиями и нарушениями сна, редукция тревоги происходит значительно быстрее, чем при использовании флуоксетина. В случае смешанного анксиозно-тоскливого аффекта параллельно редуцируются витальные проявления, вслед за этим нормализуется настроение, происходит нарастание психической активности, исчезают суицидальные мысли и соматоформные нарушения.

В небольших дозах (до 100 мг в сутки) препарат применяется в профилактических целях при рекуррентных депрессиях. Число рецидивов при этом снижается (по сравнению с плацебо) на 30%. По некоторым данным, препарат особенно эффективен при соматизированных и атипичных депрессиях с явлениями булимии и увеличением массы тела. Кроме того, сертралин используется для лечения обсессивно-фобических расстройств. В этих случаях лучший эффект достигается при назначении 150-200 мг препарата в сутки в течение 8-12 недель.

Поскольку период полураспада препарата составляет около суток, он применятся в однократной дозе - 50-200 мг/сут (минимальная и оптимальная доза - 50 мг). В случае необходимости дозу увеличивают на 50 мг/сут 1 раз в неделю. Для профилактических целей достаточно 50-100 мг в сутки.

Золофт эффективен и безопасен для всех возрастных групп: детей, взрослых и пожилых пациентов. Уникальность препарата заключается в том, что индивидуального подбора дозы, в зависимости от возраста, не требуется.

Золофт обладает высокой безопасностью при случайной или преднамеренной передозировке (даже 160 суточных доз не вызывают летального исхода). Препарат не усиливает влияние алкоголя, карбамазепина, галоперидола на когнитивную и психомоторную функции при одновременном приеме. Сертралин не вызывает седацию и не оказывает влияния на психомоторную функцию, не вызывает зависимости, не обладает кардиотоксическим действием, хорошо переносится больными с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Доказана высокая эффективность препарата при обсессивно-компульсивных и панических расстройствах, генерализованной тревоге. Он также эффективен при резистентных формах депрессий у больных, леченных ТЦА.

Следует подчеркнуть, что Золофт можно эффективно использовать с трициклическими антидепрессантами в небольших дозировках. При длительном применении Золофта не возрастает толерантность и не развивается зависимость. Внезапная отмена препарата не приводит, в отличие от других СИОЗС, к развитию специфических соматических и психопатологических симптомов. В настоящее время Золофт широко и эффективно используется при синдроме предменструального напряжения, а также при лечении преждевременной эякуляции у мужчин. Применение Золофта при беременности и кормлении грудью возможно, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. В литературе появились данные об эффективном использовании Золофта в комбинированной терапии шизофрении при наличии негативных симптомов, депрессии, обсессивно-компульсивных расстройств. Наилучший эффект достигается в комбинации с атипичными антипсихотиками.

Сертралин противопоказан больным с гиперчувствительностью к нему и получающим ингибиторы моноаминооксидазы (МАО).

При приеме Золофта могут наблюдаться нежелательные реакции: сухость во рту, повышенная потливость, головокружение, тремор, диарея, диспепсия, тошнота, анорексия, бессонница, сонливость, нарушение сексуальной функции (в основном - задержка эякуляции). В исследовании Bennie с соавторами получены следующие показатели эффективности сертралина и флуоксетина при терапии 248 больных большим депрессивным расстройством (БДР): эффективность сертралина - 59%, флуоксетина - 51%. Однако при дифференцированном анализе эффективности с учетом различных вариантов депрессивного расстройства выявлены существенные различия между изученными антидепрессантами. Сертралин оказался эффективнее флуоксетина при терапии больных меланхолической депрессией (59% против 44%), тяжелым БДР (59% против 41%) и с выраженной психомоторной ажитацией (62% против 39%). Д-р Nutt предполагает, что эти различия связаны с активирующим действием флуоксетина на 5-НТ2С-рецепторы, хотя некоторые исследователи объясняют их агонизмом сертралина к s-рецепторам. В качестве доказательств своего предположения д-р Nutt приводит показатели частоты преждевременной отмены терапии из-за активирующего побочного эффекта: среди больных, участвовавших в исследовании, преждевременная отмена терапии в 5,6% случаев была связана с приемом флуоксетина и лишь в 2,8% - сертралина.

Дополнительное подтверждение важности активации 5-НТ2С-рецепторов было получено в исследовании Small при сравнении флуоксетина и плацебо с учетом четырех степеней тяжести ажитации. При отсутствии признаков ажитации на момент начала терапии прием флуоксетина сопровождался достоверно более выраженной редукцией показателей HAM-D, чем прием плацебо. В случаях тяжелой ажитации эффективность флуоксетина оказалась ниже плацебо-эффекта. Эти данные доказывают, что активирующий эффект флуоксетина в отношении 5-НТ2С-рецепторов может негативно отражаться на результатах терапии определенных подтипов БДР. Bisserbe с соавторами (1996) приводят сопоставимые данные, полученные при 6-недельной терапии 81 пациента. Д-р Nutt отмечает, что результаты упомянутых исследований позволяют предположить, что ажитация является предиктором низкой эффективности флуоксетина и сравнительно более выраженного терапевтического эффекта сертралина.

Значительные различия также обнаружены между сертралином и пароксетином. Zanardi с соавторами сравнивали эффективность этих препаратов при терапии психотической депрессии. Авторы установили, что в группе сертралина эффективность лечения была намного выше (75% против 27%), что частично объясняется различиями в частоте преждевременной отмены терапии: 40% в группе пароксетина и ни одного случая в группе сертралина. По мнению д-ра Nutt, эти различия связаны с двумя факторами: активирующим действием сертралина в отношении s-рецепторов и воздействием его на допаминергические системы.

Для сопоставления сертралина и флуоксетина д-р Nutt обратился к анализу симптоматики депрессивных расстройств. В соответствии с накопленным клиническим опытом не вызывает сомнений тот факт, что активирующий эффект флуоксетина приводит к значительным затруднениям при терапии некоторых пациентов с выраженной тревогой, сопутствующей БДР. При сравнении эффективности сертралина и флуоксетина при лечении пациентов обнаруживается, что сертралин обеспечивает более выраженную редукцию тревоги, чем флуоксетин (Sechter с соавт., 1993). Эти данные подтверждают предположение о том, что флуоксетин может вызывать развитие тревожной симптоматики.

СИОЗС различаются по действию на функцию сна. Получены достоверные доказательства того, что ночные пробуждения и количество медленных волн в циклах сна связаны с активностью рецепторов 5-НТ. По данным Sechter, через 24 недели терапии больных с ранней инсомнией сертралин обеспечивает редукцию 4-го пункта шкалы HAM-D до 0 баллов (т.е. полную редукцию ранней инсомнии) в 47,4% случаев, а флуоксетин - в 36,5%. Bisserbe с соавторами (1996) подтверждают, что сертралин эффективнее флуоксетина воздействует на нарушения сна при депрессии. По мнению д-ра Nutt, эти различия могут быть связаны с активирующим действием флуоксетина на 5-НТ2С-рецепторы, поскольку полученные авторами данные согласуются с результатами биологических исследований, а именно:

Депрессия часто сопровождается тяжелыми когнитивными нарушениями - снижением концентрации внимания и ухудшением памяти. Практически все антидепрессанты улучшают когнитивные функции у больных депрессией. Трициклические препараты, в связи с их побочными эффектами, менее эффективны в отношении когнитивных нарушений, чем СИОЗС. Linden с соавторами выполнили сравнительное исследование сертралина и флуоксетина при терапии больных старческого возраста с оценкой когнитивных функций при помощи теста замены цифровых символов. На фоне терапии сертралином его результаты улучшались, а прием флуоксетина сопровождался лишь незначительной положительной динамикой. Последнее, по-видимому, также можно объяснить активацией 5-НТ2С-рецепторов на фоне терапии флуоксетином.

Доказательства различий СИОЗС в эффективности длительной терапии получены в результате четырех больших сравнительных исследований флуоксетина и сертралина с использованием строгих критериев оценки эффективности. По данным Van Moffaert с соавторами, на 8-й неделе терапии состояние около 12% больных в обеих группах (сертралина и флуоксетина) оценивалось как клинически нормальное - 1 балл по шкале CGI “тяжесть состояния”. Продолжение терапии сопровождалось нарастанием различий между препаратами: к 24-й неделе клиническая норма выявлялась у 50% больных из группы сертралина и около 35% из группы флуоксетина; к 32-й неделе эти показатели составили 60% и 38%, соответственно. Преимущество сертралина перед флуоксетином при длительной терапии депрессии подтверждено данными 24-недельного исследования Sechter с соавторами(1993). Представленные результаты позволяют предположить, что в качестве средства длительной терапии БДР сертралин предпочтительнее флуоксетина.

Таким образом, возможности широкого использования Золофта в лечении депрессий обусловлены:

Кроме того, лечение Золофтом депрессивных нарушений позволяет не только устранить клиническую симптоматику, но и восстановить качество жизни пациента - психологический комфорт, социальные взаимоотношения, трудовую деятельность.

 

ZOLOFT  ЗОЛОФТ (сертралина гидрохлорид) таблетки 50, 100 мг

Показания к применению

Взрослые: Лечение и профилактика депрессии, сопровождающейся или нет тревожностью, с наличием или отсутствием мании в анамнезе;
Лечение ОКР - обсессивно-компульсивного расстройства (навязчивого состояния);
Панических расстройств с наличием или отсутствием агорафобии (боязнь открытых пространств);
Посттравматического стрессового расстройства (ПТСР).
Дети: лечение ОКР.

Противопоказания

Одновременное применение ингибиторов моноаминооксидазы (МАО). Гиперчувствительность к сертралину.

Дозировка и методы применения

Один раз в день независимо от времени суток и приема пищи. Начальная доза для взрослых для лечения депрессии и ОКР - 50 мг/день; для лечения панических расстройств или ПТСР - 25 мг/день, доза может быть увеличена до 50 мг/день через неделю приема. При необходимости увеличения дозы при лечении депрессии, ОКР, панических расстройств и ПТСР интервал между изменениями должен составлять как минимум 1 неделю. Максимальная доза - 200 мг/день. При длительном приеме необходимо применять эффективную минимальную дозу. Начальная доза для лечения ОКР у детей в возрасте от 13 до 17 лет составляет 50 мг/день; для детей в возрасте 6-12 лет - 25 мг/день, доза может быть увеличена до 50 мг через неделю приема препарата. Последующее увеличение дозы: 50 мг/день. При применении у пожилых или у пациентов с нарушением функции почек специального подбора дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью доза и частота приема должны быть уменьшены.

Особые меры предосторожности

Не применять Золофт одновременно с и-МАО или в течение 14 дней после прекращения их приема. После прекращения лечения Золофтом и-МАО можно назначать не раньше, чем через 14 дней. Избегать назначения Золофта с другими серотонинергическими соединениями. Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациентов с длительно действующих препаратов, таких как флуоксетин, на Золофт. Редко при приеме Золофта наблюдались случаи гипомании и мании. Не следует назначать сертралин пациентам с нестабильной эпилепсией. За пациентами с контролируемой эпилепсией при приеме Золофта необходимо тщательно наблюдать.

Лекарственные взаимодействия

И-МАО и серотонинергические препараты: см. выше. Не применять Золофт с алкоголем. Комбинация с литием может увеличить тремор. Сертралин может увеличить концентрацию фенитоина. Одновременный прием Золофта и Суматриптана может стать причиной потливости, гиперрефлексии, нарушения координации, спутанности сознания, тревоги и ажитации. В случае одновременного приема с варфарином необходимо следить за протромбиновым временем в начале лечения Золофтом и после его прекращения. Сертралин может вызвать изменения фармакокинетики диазепама и толбутамида. Циметидин уменьшает клиренс сертралина. Клиническая значимость одновременного применения электрошока и Золофта не изучалась. Сертралин может увеличить уровни дезипрамина в плазме крови.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение Золофта не рекомендуется.

Влияние на способность управления автомобилем и пользования техникой. Золофт может ухудшить способность управлять автомобилем или пользоваться техникой.

Нежелательные реакции, которые наблюдались во время клинических испытаний.

Сухость во рту, повышенная потливость, головокружение и тремор, диарея/жидкий стул, диспепсия и тошнота, анорексия, бессонница, сонливость, нарушение сексуальной функции (в основном задержка эякуляции).

Нежелательные явления, о которых было сообщено после начала широкого применения препарата. Мидриаз, приапизм, аллергические реакции, астения, усталость, лихорадка, приливы, боль за грудиной, гипертензия, трепетание, периорбитальный отек, потеря сознания и тахикардия, кома, судороги, головная боль, мигрень, двигательные нарушения, парестезия, гипестезия, признаки и симптомы, связанные серотониновым синдромом, галакторея, гиперпролактинемия, гипотиреоидизм, боль в животе, панкреатит, рвота, нарушение функции тромбоцитов, желудочное кровотечение, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения, нарушение лабораторных показателей, серьезные нарушения функции печени, повышение уровней трансаминаз, гипонатриемия, повышение уровня холестерина, ажитация, агрессивные реакции, тревога, симптомы депрессии, галлюцинации, психоз, нарушения менструального цикла, бронхоспазм, аллопеция, отек сосудов и сыпь, отек лица, задержка мочи, симптомы отмены лечения.

Дополнительная информация предоставляется по требованию. Перед применением препарата необходимо ознакомиться с полной инструкцией по применению.

СТАТЬИ